申報(bào)問(wèn)題：藥包材藥用輔料關(guān)聯(lián)審評(píng)部分解答

在CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的原材料和輔料通常都要考慮哪些因素？

     生產(chǎn)CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的原材料是指生產(chǎn)過(guò)程中所用的所有生物原材料和化學(xué)原材料，它們不是CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的目標(biāo)組成成份，如培養(yǎng)基、PBMC分離試劑、T細(xì)胞分選試劑、激活劑、細(xì)胞因子(如IL-2、IL-7及IL-15)、血清或血清替代物等。而CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的輔料是指其產(chǎn)品配方中所使用的輔助材料，是其細(xì)胞產(chǎn)品中的成份，如人血白蛋白、人血小板提取物、凍存液(如DMSO)等。

     一個(gè)完整CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的制備過(guò)程包括基因載體物質(zhì)的制備及CAR-T細(xì)胞終產(chǎn)品的制備兩個(gè)大的生產(chǎn)環(huán)節(jié)，同時(shí)，載體物質(zhì)的制備又包括質(zhì)粒載體制備和/或病毒載體制備工藝過(guò)程，因此，在考慮選擇原材料時(shí)，不僅要考慮CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品制備過(guò)程中所用的原材料，也要考慮基因載體物質(zhì)制備過(guò)程中所用的原材料(不包括生產(chǎn)的起始原材料，如細(xì)胞基質(zhì)和菌毒種)，如細(xì)菌及細(xì)菌培養(yǎng)基、牛血清、添加因子、轉(zhuǎn)染試劑(如鈣轉(zhuǎn)試劑、PEI、Lipo2000等)以及核酸酶等等。如果在CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中還使用了自制的試劑和材料，還要考慮制備這些自制試劑中的原材料。

     在早期的基礎(chǔ)研究時(shí)，研究者對(duì)原材料及輔料的關(guān)注可能不足，但由于原材料和輔料對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量及安全性均有重要影響，因此，一旦準(zhǔn)備進(jìn)入產(chǎn)品開發(fā)階段，研發(fā)人員就要盡早開展原材料及輔料的評(píng)估及篩選，而且在臨床過(guò)程中要進(jìn)一步開展相關(guān)的研究，在確證性臨床前應(yīng)完成充分的質(zhì)量評(píng)估工作。

輔料是美國(guó)生產(chǎn)的，沒(méi)有在國(guó)注冊(cè)過(guò)，具體該如何操作？提交什

么材料？多久可以獲得批文？

     答：按照《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》（以下簡(jiǎn)稱“公告”）（2016年第134號(hào)）中第二條規(guī)定，在藥品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)對(duì)藥包材、藥用輔料實(shí)行關(guān)聯(lián)審評(píng)審批。也就是說(shuō)，國(guó)家總局不再單獨(dú)受理藥用輔料的申報(bào)，只有使用該藥用輔料的藥品進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)時(shí)，按照“公告”中規(guī)定的實(shí)施關(guān)聯(lián)審評(píng)的藥用輔料圍進(jìn)行審評(píng)審批，對(duì)于境上市或未上市制劑使用的藥用輔料，未獲得批準(zhǔn)證明文件或核準(zhǔn)編號(hào)的，應(yīng)按照“公告”第三條規(guī)定，對(duì)于符合申報(bào)要求的藥用輔料，應(yīng)按總局發(fā)布的“藥包材及藥用輔料申報(bào)資料要求”進(jìn)行資料填報(bào)，并按“公告”中藥包材、藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批程序（試行）進(jìn)行申報(bào)。

在關(guān)聯(lián)審評(píng)審批實(shí)施的過(guò)渡期，新的藥物制劑在申請(qǐng)時(shí)，采用的

是已獲得注冊(cè)證的藥包材和藥用輔料，若按照DMF資料要求準(zhǔn)備

所有材料，是否可以優(yōu)先審評(píng)？

      答：在目前實(shí)施的藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批管理制度中，尚未規(guī)定對(duì)藥用輔料進(jìn)行DMF資料備案相關(guān)管理要求，因此目前國(guó)家藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)不單獨(dú)接受藥用輔料DMF申報(bào)資料。“公告”已由國(guó)家總局于2016年8月10日正式發(fā)布實(shí)施。“公告”實(shí)施后，目前已經(jīng)上市的藥品使用的藥用輔料，如果已獲得批準(zhǔn)文號(hào)，在其他同類制劑中使用時(shí)，如果在“公告”中規(guī)定的實(shí)施聯(lián)審評(píng)的藥用輔料圍，特別是高風(fēng)險(xiǎn)制劑用輔料以及國(guó)家總局根據(jù)需要特別要求監(jiān)管的藥用輔料，仍需進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評(píng)；如果不在“公告”中規(guī)定的實(shí)施關(guān)聯(lián)審評(píng)的藥用輔料圍，則無(wú)需進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評(píng)。

已注冊(cè)藥品更換藥包材（供應(yīng)商）、增加備選藥包材（供應(yīng)商）

如何申報(bào)？如何審評(píng)？

     答：總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)的公告（2016年第134號(hào)）中第五條，明確了藥品的藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)或生產(chǎn)申請(qǐng)，應(yīng)按照公告要求報(bào)送資料。已上市的藥品變更（更換或增加備選）藥包材，按照藥品注冊(cè)管理辦法的要求，應(yīng)遞交藥品的補(bǔ)充申請(qǐng)，而補(bǔ)充申請(qǐng)是否適用于發(fā)布的關(guān)聯(lián)審評(píng)公告圍，待解讀。具體的變更申報(bào)要求，可以參照CDE發(fā)布的《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》中對(duì)于變更藥包材Ⅰ、Ⅱ類以及Ⅲ類變更的不同情況開展研究驗(yàn)證工作，并比關(guān)聯(lián)審評(píng)公告容附件1中關(guān)于高風(fēng)險(xiǎn)藥包材和非高風(fēng)險(xiǎn)藥包材的分類，綜合考慮企業(yè)變更藥包材的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)和變更分類要求。總體上，變更藥品的包裝材料和容器應(yīng)能對(duì)保證產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性起到有益的作用，或至少不降低其保護(hù)作用，藥物和包裝材料與容器之間不得發(fā)生不良相互作用。

原進(jìn)口包材在進(jìn)口注冊(cè)證到期后，原用戶用何文件支持繼續(xù)使

用？是否包材生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行資料備案申報(bào)即可？

    答：此問(wèn)題中描述的進(jìn)口包材注冊(cè)證有效期已屆滿的情況，可以參照總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)的公告（2016年第134號(hào)）中第五條的規(guī)定。藥包材注冊(cè)證在2017年12月31日前到期，有效期延續(xù)至2017年12月31日。2017年12月31日之后，也可繼續(xù)在原藥品中使用。如果原藥品在2017年12月31日之前遞交其藥品延續(xù)注冊(cè)，有效期屆滿的藥包材注冊(cè)證可以作為證明文件；如果原藥品在2017年12月31日之后遞交其藥品延續(xù)注冊(cè)，依據(jù)公告可以繼續(xù)使用該藥包材，但屆時(shí)無(wú)該包材的證明文件可用。建議藥包材廠商在公告給予的2017年12月31日過(guò)渡期，考慮遞交有效期屆滿的包材品種的關(guān)聯(lián)審評(píng)資料。

藥包材與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)如何在時(shí)間上保持一致？

     答：按照《公告》及《關(guān)聯(lián)審評(píng)程序》規(guī)定：藥包材在與藥物臨床試驗(yàn)或生產(chǎn)申請(qǐng)關(guān)聯(lián)申報(bào)時(shí)，藥包材生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)所關(guān)聯(lián)的藥品注冊(cè)申請(qǐng)的申請(qǐng)人、藥品名稱和受理號(hào)等信息填寫《藥包材申報(bào)表》，并向所在地省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門如實(shí)提交申報(bào)資料。而藥品注冊(cè)申請(qǐng)人在提交藥品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，在藥品注冊(cè)申請(qǐng)表中“藥包材來(lái)源”項(xiàng)目中應(yīng)注明全部關(guān)聯(lián)的藥包材的相關(guān)信息。從程序和時(shí)間上來(lái)說(shuō)，必須是藥品注冊(cè)申請(qǐng)人先提交申請(qǐng)，獲取受理號(hào)后藥包材生產(chǎn)企業(yè)憑此受理號(hào)提交資料。從技術(shù)要求來(lái)說(shuō)，后續(xù)會(huì)公布具體的《申報(bào)資料要求》，藥品注冊(cè)申請(qǐng)人會(huì)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別的要求選擇藥包材并提出相關(guān)要求，同時(shí)要求藥包材企業(yè)按規(guī)定提交相關(guān)信息和資料。此外，涉及的資料（包括藥物、藥包材、原輔料等）在藥審中心匯總后才會(huì)啟動(dòng)審評(píng)，且目前藥審中心部的具體審評(píng)程序還未公開，所以在申報(bào)資料的具體流轉(zhuǎn)、信息傳遞等方面，還不清晰。

如果藥品企業(yè)在注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)藥包材和藥用輔料注冊(cè)證過(guò)期，藥包

材和藥用輔料企業(yè)是否要提交關(guān)聯(lián)審評(píng)資

    答：藥包材批準(zhǔn)證明性文件有效期屆滿后，在2017年12月31日前無(wú)需進(jìn)行再注冊(cè)或提交關(guān)聯(lián)申報(bào)資料，仍可在原制劑中使用。至2018年1月1日后，如用于其他藥品的注冊(cè)申報(bào)，需要提交相關(guān)資料。

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